Amélie Niermeyer wurde in Bonn geboren. Sie besuchte das Gymnasium in Bonn sowie die High School in St. Louis, Missouri. Nach ihrem Abitur absolvierte Niermeyer ihr Regiestudium in Sydney und studierte Germanistik und Theaterwissenschaften in Bonn und München.
Amélie Niermeyer startete ihre Regiekarriere schon mit 23 Jahren am Residenztheater in München, und gewann gleich darauf mit Wedekinds Frühlings Erwachen den Förderpreis der Stadt München. 1991 wurde sie Oberspielleitern am Theater Dortmund und kehrte zwei Jahre später als Hausregisseurin ans Residenztheater München zurück. Mit 31 zog sie nach Frankfurt und wurde Oberspielleiterin am Schauspiel Frankfurt. Von 2001 bis 2005 leitete sie als Generalintendantin das Theater Freiburg, von 2006 bis 2011 das Düsseldorfer Schauspielhaus.
Seit 2011 ist sie Regieprofessorin am Mozarteum Salzburg und leitet dort den Studiengang für Schauspiel und Regie, das Thomas Bernhard-Institut.
Amélie Niermeyer inszenierte u. a. am Thalia Theater Hamburg, am Schauspiel Frankfurt, am Deutschen Theater in Berlin, in Basel und Los Angeles sowie regelmäßig am Residenztheater München unter dem inzwischen vierten Intendanten, Martin Kusej. Zu ihren größten Erfolgen in München zählen Rottweiler von Thomas Jonigk, Hedda Gabler von Ibsen, Maria Stuart von Schiller sowie 2014 Shakespeares Was Ihr wollt und 2017 Koltès Rückkehr in die Wüste jeweils mit Juliane Köhler in der Hauptrolle.
Seit zehn Jahren arbeitet sie auch in der Oper. Nach ersten Produktionen an der Deutschen Oper am Rhein in Düsseldorf inszenierte sie zuletzt Bergs Wozzeck, Mozarts La Clemenza di Tito, Verdis Rigoletto und die szenische Erstaufführung von Max Brands Stormy Interlude in Salzburg sowie Cavallis Veremonda bei den Schwetzinger Festspielen und 2016 Donizetts La Favorite (mit Elīna Garanča) an der Bayrischen Staatsoper München.
In der Spielzeit 2016/17 inszenierte sie Rossinis Elisabetta am Theater an der Wien. In den Spielzeiten 2017/18 folgten die Inszenierungen Gloria von Branden Jacob-Jenkins am Residenztheater München und Paul Hindemiths Oper Cardillac in Salzburg. Im Herbst 2018 inszenierte sie Verdis Otello mit Jonas Kaufmann in der Titelpartie und Kyrill Petrenkow am Pult. Ab Herbst 2019 folgen Produktionen am Theater an der Wien, Theater in der Josefstadt, der Staatsoper Hamburg und der Wiener Staatsoper.
In den letzten Jahren folgten Musiktheater Inszenierungen an der Wiener Staatsoper, an der Hamburger Staatsoper, am Salzburger Landestheater und am Gran Teatre del Liceu in Barcelona. Im Theater in der Josefstadt wurde ihr Kirschgarten 2020 für den Nestroy nominiert.